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關于“對所有已售產(chǎn)品的臨床隨訪情況進行整理，提交總結(jié)報告，應包括隨訪方式、平均隨訪時間、隨訪項目及隨訪結(jié)果，根據(jù)臨床隨訪情況評價鎳離子析出風險對患者的潛在不良影響，并進行風險受益風險。同時，對原注冊證書頒布之日起連續(xù)100個進行手術的患者的基本信息、術前診斷、手術時間、手術結(jié)果、所用產(chǎn)品型號規(guī)格、隨訪方式、隨訪項目以及隨訪結(jié)果，重點關注鎳離子析出導致的致癌、致畸的不良反應，若有失訪病例應提供充分的解釋說明”的要求，在我們原有病例隨訪工作的基礎上，完成了本項的再次隨訪，現(xiàn)報告如下：

1、     資料的獲取方法與過程

1.1佰仁ASD閉封堵器追蹤注冊表

產(chǎn)品術后的日常隨訪是以產(chǎn)品售出后所附帶在外包裝盒內(nèi)的“佰仁ASD閉封堵器追蹤注冊表”（以下簡稱隨訪卡）為線索進行。該卡為三聯(lián)無碳復寫，第一聯(lián)為公司存留；第二聯(lián)由產(chǎn)品使用的醫(yī)院存留；第三聯(lián)交患者存留。這張三聯(lián)隨訪卡記錄了術后患者的產(chǎn)品植入信息（序列號與型號）、患者基本信息、產(chǎn)品手術植入的術者和醫(yī)院信息以及患者檢查基本情況和療效評價。正常情況下，產(chǎn)品被植入患者體內(nèi)后，第一聯(lián)由醫(yī)生寄給公司或由當?shù)亟?jīng)銷商和公司負責該地區(qū)的銷售代表共同負責，將隨訪卡公司存留聯(lián)收集并交回公司。公司客戶部有專人依據(jù)患者和醫(yī)院的信息，以電話的方式進行日常的隨訪工作。鑒于產(chǎn)品的特殊性，產(chǎn)品序列號作為產(chǎn)品追溯的唯一標識，可追溯從原材料到產(chǎn)成品生產(chǎn)的全過程。

1.2產(chǎn)品植入患者的病例入組

公司的產(chǎn)品主要分布在華南、華北、東北等地，自原注冊證書頒布之日起投入生產(chǎn)至今，共生產(chǎn)銷售900余枚，其中武漢亞洲心臟病醫(yī)院占總生產(chǎn)銷售的28%，北京兒童醫(yī)院占總生產(chǎn)銷售的25%，解放軍第463醫(yī)院占總生產(chǎn)銷售的11%。而用戶是根據(jù)病人的情況訂購封堵器。因此，實際上先生產(chǎn)的封堵器產(chǎn)品未必先發(fā)貨；已發(fā)往經(jīng)銷商或醫(yī)院的封堵器常常作為備貨也未必先被使用。一般封堵器產(chǎn)品，實際使用數(shù)量和生產(chǎn)數(shù)量的比值約為1:2-2.5。追溯自原注冊證書頒布之日起連續(xù)100個進行手術的患者產(chǎn)品入組隨，在各醫(yī)院、醫(yī)生及公司客服部和經(jīng)銷商的大力支持與密切配合下，積極反饋了產(chǎn)品信息，最終確定了未入組封堵器的去向，完成產(chǎn)品連續(xù)100個進行手術植入的患者全部病例入組隨訪。

1.3入組病例隨訪資料的獲取

首先，調(diào)出已經(jīng)獲取的追蹤注冊表（公司存留聯(lián)）和曾有電話隨訪信息填入指定《醫(yī)療器械臨床使用安全監(jiān)測隨訪記錄單》（以下簡稱記錄單，網(wǎng)上下載）。其次，從發(fā)貨記錄中查找當時的經(jīng)銷商或銷售代表，以尋求分銷記錄或銷往的醫(yī)院。再次，奔赴醫(yī)院查2007至2011年間所有植入封堵器患者檔案，從中獲得目前入組病例的信息，對相關信息不全的患者查病歷檔案，獲取病人回院復查的結(jié)果并取得新的聯(lián)系方式。最后，逐一電話或信函聯(lián)絡患者或親屬，其中對部分病例再次赴醫(yī)院查門診病例，訪術者和經(jīng)治醫(yī)生，直至獲取100份記錄單所要求的帶“*”部分的全部信息。

2、隨訪統(tǒng)計與分析

全組連續(xù)生產(chǎn)并實現(xiàn)植入患者體內(nèi)的100枚佰仁封堵器，總計用于100位患者，最早手術日期為2007年6月13日，最晚手術時間是2011年5月25日，累加總隨訪為386病人-年，算數(shù)平均隨訪時間約為3.86年/例（386/100）；隨訪到每位入組患者，沒有失訪。其中男性患者40例，女性患者60例，最小年齡為2歲，最大年齡為80歲，年齡算數(shù)平均為20.216歲。在所實施的房間隔損介入封堵器術中，隨訪植入規(guī)格型號各占比例如下圖：

3、結(jié)果

在植入100枚封堵器的100位患者中， 4年患者實際生存率為100% (100/100)。本組隨訪過程中，全部患者沒出現(xiàn)死亡、二次手術、心律失常、傳導阻滯、心動過速、感染及封堵器移位脫落、栓塞等癥狀的病例。在歷年例行產(chǎn)品質(zhì)量體系檢查或產(chǎn)品質(zhì)量突擊稽查等諸多檢查中，房缺封堵器產(chǎn)品一直是本企業(yè)零問題產(chǎn)品。隨訪患者中，沒有發(fā)生不良事件及投訴舉報。

4、討論

房間隔缺損是常見的先天性心臟病之一。近年來，隨著心臟超聲檢查及心導管技術的進步和封堵器材料的改善，經(jīng)導管介入治療房間隔缺損已逐漸取代傳統(tǒng)的開胸修補手術，成為具有適應證患者的首選治療方式。通過封堵治療房缺已經(jīng)是一種成熟 的治療方法。與外科手術相比,經(jīng)導管封堵治療創(chuàng)傷小、不留明顯手術疤痕,并發(fā)癥少、治療時間短、不需輸血,具有獨特的優(yōu)勢；隨著國產(chǎn)封堵器的臨床廣泛應用大大降低了治療費用,為廣大醫(yī)患所接受。

通過本次隨訪統(tǒng)計分析，隨訪過程中全部患者均無并發(fā)癥。比較使用進口封堵器與使用佰仁封堵器患者的各方面情況,我們可以看到兩種封堵器在適用范圍、易操作性、手術成功率及并發(fā)癥發(fā)生率等方面無差異;表明佰仁封堵器與進口封堵器在臨床應用上沒有明顯不同。但使用佰仁封堵器可以大大降低患者的治療費用,有利于封堵治療的開展,可以使更多房缺患者接受封堵治療,不會因費用問題得不到治療。本公司生產(chǎn)的ASD封堵治療的臨床效果明顯，安全性較好，適合在臨床廣泛使用。我們認為佰仁封堵器具有安全、有效、價格效益比高的優(yōu)點，符合安全、有效、經(jīng)濟的治療策略。

目前應用廣泛的先天性心臟病封堵器的材料主要為鎳鈦合金。鎳離子析出對先心病封堵器長期植入人體影響的分析如下：

鎳鈦合金具有質(zhì)輕、強度較高、耐疲勞、耐腐蝕和高回彈性等優(yōu)點, 是一種具有發(fā)展?jié)摿Φ慕饘偕锊牧稀Ｆ鋺梅秶饾u涉及航空、能源、建筑、民用和醫(yī)學等多個領域。該封堵器由超彈性鎳鈦合金絲編織而成, 外形呈圓盤形, 兩個圓盤中間部分為圓柱形, 封堵器兩端受力牽拉時呈線條狀, 放松后可自行恢復原狀。因其操作簡單, 可通過較小的鞘管、可堵閉較大的缺損且殘余分流量小而在臨床使用中得到肯定[ 1]。然而封堵器是由鎳鈦合金材料制成,鎳為具有潛在毒性的金屬。

鎳的毒性作用有可靠證據(jù)表明, 鎳是人體必需元素, 正常人的血清鎳濃度 < 2 ng/m l。動物研究表明, 鎳可能與生物素、葉酸和維生素 B12代謝有密切關系。但在對人體有潛在毒性的金屬中, 鎳僅次于銀。如果將鎳材單獨植于生物體內(nèi), 溶出的鎳元素將產(chǎn)生很大細胞毒性 [ 2]。鎳進入機體后, 主要沉積在皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟及肝臟中。鎳能夠結(jié)合到核糖核酸 ( RNA)和蛋白質(zhì)上, 使 RNA 和蛋白質(zhì)解聚。鎳還妨礙肌肉收縮, 破壞酶的作用。低濃度的鎳 ( 15 Lg /m l~ 30 Lg/m l)可抑制體外培養(yǎng)的成纖維細胞生長。當鎳被吸收到血液中, 可與A巨球蛋白復合成鎳纖維蛋白溶酶。純鎳元素及鎳鹽已被證實有致癌作用, 亞硫化鎳、硫化鎳都具有致癌作用 [ 3]。有證據(jù)表明, 電解車間工人接觸可溶解性鎳鹽 ( 0. 5~ 2. 0 mg/m3) , 或較不溶解鎳化合物 ( 0. 1~ 0. 5mg/m3), 可使發(fā)生肺癌和鼻癌的危險性增加 [ 4]。一般認為, 肺癌和鼻癌的危險增加與接觸大于 1. 0mg/m3鎳的可溶性鎳濃度和超過 1. 0mg /m3鎳的較不易溶解鎳物質(zhì) (氧化物、次硫化物 )相關聯(lián)。另外, 鎳是最常見的金屬致敏原之一 [ 5]。長期吸入、接觸鎳的直接影響包括哮喘、慢性肥大性鼻炎和鼻竇炎、鼻息肉及鼻中隔穿孔。并?？砂l(fā)生過敏性皮炎。阮建明等 [ 6]采用體外細胞培養(yǎng)模式, 通過測定細胞堿性磷酸酶 ( ALP)活性及細胞四甲基偶氮砜 (MTT) 還原能力, 對鎳毒性進行了定量評估。當溶液離子度高于 100Lmol/ L時, 鎳表現(xiàn)強烈毒性。

現(xiàn)在多數(shù)學者認為, 鎳鈦合金是一種安全的體內(nèi)植入材料 [ 7-10], 歸納原因如下: 鎳鈦合金表面的鈍化膜主要由氧化鈦構(gòu)成, 只含有極微量的鎳,這是其組織反應良好的根本原因; 鎳鈦合金中的鎳以化合態(tài)存在, 即使在人體有解離, 也是極微量的; 在體外實驗中觀察到的細胞毒性反應是由于鎳逐漸濃集所致, 并不會發(fā)生在正常使用的體內(nèi)環(huán)境中。由于鈦元素與氧的結(jié)合力比鎳元素強,故合金表面覆蓋的氧化物薄膜層中主要是 TiO2,而只有少量原子態(tài)的鎳 (原子含量約為 0~ 2% )。對于先心病封堵器的生物相容性, 國內(nèi)外有學者也做了相關研究。Sigler等 [ 11] 證實了先心病封堵器具有良好的生物相容性和安全性。

總之，由于該封堵器具有設計合理、操作簡單、安全性高、封堵效果好等特點,以鎳鈦合金為材料的先心病封堵器植入人體后, 雖然其具有良好的生物相容性及安全性,鎳離子析出對長期植入人體的機體影響仍然未有定論, 需進一步的觀察研究。

5、問題、改進和建議

本次隨訪存在的主要問題是病例的入組及經(jīng)銷商的管理。由于產(chǎn)品出廠面對上百家用戶和多家經(jīng)銷商，他們主要根據(jù)患者需要訂貨、發(fā)貨，即便是連續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品，并非能得到連續(xù)應用，即可能先出廠的產(chǎn)品在很久以后才用，甚至到過期未用。本組100枚封堵器被用于7家醫(yī)院，僅用15枚及以下的醫(yī)院就有5家，由于早期缺乏經(jīng)驗，每家經(jīng)銷商，每位銷售代表沒有強制約定分銷記錄，部分銷售代表缺乏規(guī)范要求，造成部分產(chǎn)品追溯困難，加上早期銷售代表銷售薄弱。對此，公司在所有經(jīng)銷合同中，增列專門條款，如不能按月提供分銷記錄或不能回收患者隨訪卡，將被取消所有優(yōu)惠要求，并作為是否年度續(xù)簽合同的否決性條款，以保證隨訪信息的適時性和完整性。

鑒于臨床使用是我們征集產(chǎn)品質(zhì)量信息第一來源，公司在例會上決定加大對術后隨訪工作，重視術后信息收集、整理、反饋及服務水平，進一步加強對銷售人員的培訓，制定切實可行的銷售政策。本組連續(xù)生產(chǎn)并實現(xiàn)植入患者體內(nèi)的100枚封堵器，如果沒有醫(yī)生和醫(yī)院的支持，隨訪將很難完成！這也本次隨訪難度較大、耗時較多的。建議能從衛(wèi)生局-醫(yī)院系統(tǒng)建立法規(guī)，把積極配合隨訪，作為醫(yī)院管理與考核的內(nèi)容，以確保公司產(chǎn)品長期隨訪的獲得必要支持。

6、綜述

近幾年來，公司該產(chǎn)品無不良事件及投訴舉報發(fā)生。我公司自取證生產(chǎn)至今，始終堅持“以仁為本，聚識謀進，精益求新，獨創(chuàng)精品，再塑高品質(zhì)人生?！钡馁|(zhì)量方針，以救治數(shù)百萬患先心病同胞為己任，要求每位員工都以“視為已用”的心態(tài)去完成每一件產(chǎn)品。產(chǎn)品質(zhì)量一直保持穩(wěn)定并在不斷進步，產(chǎn)品出廠檢驗，周期檢驗，送檢報告結(jié)果均符合標準要求，用戶反饋信息良好，無重大產(chǎn)品質(zhì)量投訴。產(chǎn)品使用性能均符合并滿足顧客要求，產(chǎn)品適用性強，具有廣泛的市場前景，今后我們將繼續(xù)不斷努力，不斷進取，遵循有關法規(guī)要求嚴格執(zhí)行有關制度并廣泛征詢使用單位意見，收集產(chǎn)品質(zhì)量信息，為不斷改進公司產(chǎn)品質(zhì)量，為發(fā)展和開拓我國的醫(yī)療事業(yè)而不懈努力。

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